Oncol Lett. 3(2):273-280. 2012.
Absence of Dickkopf (Dkk)-3 protein expression is correlated with longer disease-free survival and lower incidence of metastasis in head and neck squamous cell carcinoma.
Katase N, Lefeuvre M, Gunduz M, Gunduz E, Beder LB, Grenman R, Fujii M, Tamamura R, Tsujigiwa H, Nagatsuka H.
Abstract
Head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is one of the most frequently occurring types of cancer worldwide. We focused on the fact that the aberrant function of Wnt/β-catenin signaling is a frequent event in malignancies. Dickkopf (Dkk)-3 is a major negative regulator of Wnt/β-catenin signaling, which is a known tumor suppressor and is down-regulated in various types of cancer. However, the expression profile of the Dkk-3 protein in HNSCC has not yet been reported. The present study was conducted to investigate Dkk-3 protein expression in 90 cases of HNSCC tissue samples and HNSCC-derived cell lines. In contrast to findings available on other types of cancer, the Western blot analysis revealed that HNSCC cell lines expressed the Dkk-3 protein. In immunohistochemistry, 76 cases (84.4%) out of 90 tissue samples were Dkk-3-positive, whereas only 14 cases (15.6%) were negative. Notably, survival analysis showed that the Dkk-3 (-) group exhibited significantly longer disease-free survival (p=0.038), metastasis-free survival (p=0.013) and longer overall survival (p=0.155). The results showed that the Dkk-3 protein was dominantly expressed and may be involved in carcinogenesis and metastasis in HNSCC. Moreover, the findings suggest that the function of Dkk-3 differs depending on the tissue of origin, and that it may exert an oncogenic function in HNSCC.
＜研究の概要＞
検証項目：頭頸部扁平上皮癌組織でのDKK3タンパク発現とその臨床的意義
結果：HNSCCでは大部分の症例でDKK3タンパクが発現しておりDKK3発現群は予後不良であった。
これまでに、HNSCCの発生と進展に関わる重要な癌関連遺伝子としてDKK3を同定したが（Katase N et al. Oncol Res. 2008）、
本研究では実際の組織での発現および局在、臨床的意義を検討した。
(1) HNSCC由来細胞株と組織でのDKK3タンパク発現
これまでの報告では、大多数の癌ではDKK3遺伝子はメチル化によって発現が低下しているとされていたが、HNSCCだけは異なり、ほとんど全ての細胞株でDKK3タンパクの発現を認めた。組織でも大多数の症例（76/90症例。84.4％）でDKK3タンパクの発現が認められた。
腫瘍では周囲の異型上皮または正常粘膜上皮よりもDKK3発現が増加していた。また、転移リンパ節でも陽性像が認められた。腫瘍間質の血管内皮細胞にもDKK3タンパク発現を認めた（図の矢印）
(2) HNSCCでのDKK3タンパク発現の臨床的意義
DKK3発現群はdisease free survivalが有意に短かった。
また、overall survivalも短い傾向を示した。
驚くべきことに、DKK3陰性群は１例も転移を起こさなかった。
局所再発には有意な差を認めなかった。
以上から、「DKK3はHNSCC特異的に発現し、腫瘍の転移に関わる
Oncogenic functionを有する可能性」が示唆された。
